Regulación postraduccional de MRP2 (ABCC2)

Estudios de regulación de MRP2 por cambios de localización en intestino
La incorporación de alimentos al tracto intestinal podría regular en forma aguda la expresión de MRP2 a nivel de BBM, aumentando así su función de prevención en la absorción de xenobióticos dietarios, siendo GLP-2 un mediador necesario. De ser así, la regulación a demanda del transportador implicaría también una internalización en el período de ayuno, evitando la innecesaria secreción a la luz intestinal de sustratos valiosos para la célula, tales como glutatión, leucotrienos (LTC4), quimiotaxinas (Hepoxilina A3), etc. Por último, es posible que la incorporación selectiva de nutrientes proinsertores se constituya en un mecanismo de protección en situaciones agudas asociadas a pérdida masiva de MRP2 en BBM y por ende de deterioro de la función de barrera química intestinal (ej. endotoxemia, citotoxicidad por drogas, etc.) al restablecer la correcta localización y función del transportador.

Estudio de la fosforilación de MRP2 en hígado
Es muy escaso el conocimiento sobre el papel de la fosforilación de MRP2 como un mecanismo de regulación a corto plazo de su función. Menos se sabe aún sobre fosforilación y función de MRP3. Estos aspectos merecen mayor estudio dado la posible relevancia clínica de los resultados. En efecto, ambos transportadores condicionan la biodisponibilidad de fármacos incorporados oralmente, siendo el intestino y el hígado órganos de primer paso. En hígado, cumplen además una importante función en la secreción biliar y el balance redox. Por último, la sobreexpresión de los mismos condiciona el fenómeno de resistencia a multidrogas (MDR) en cáncer y, en consecuencia, poder regular sus actividades durante el tratamiento con quimioterápicos permitiría optimizar la eficiencia del tratamiento sin afectar a largo plazo la actividad normal de estos transportadores. Por todo lo expuesto, el OBJETIVO GENERAL del presente proyecto es: Evaluar el impacto funcional de la fosforilación de MRP2 y MRP3 por proteínas quinasas específicas (cPKC y PKA), discriminando entre efectos relacionados con cambios de localización y cambios de actividad intrínseca. El estudio aplica a dos modelos de epitelio humano, células HepG2 (hepático) y células Caco-2 (intestinal). Se intentará identificar AA o regiones de AA involucradas en dichas regulaciones, así como la posible relación con situaciones fisiopatológicas asociadas a la activación de dichas quinasas y su posible utilidad terapéutica.oléculas (ej, activadores, inhibidores)

Publicaciones relevantes

Acute regulation of apical ABC transporters in the gut. Potential influence on drug bioavailability Domínguez CJ, Tocchetti GN, Rigalli JP, Mottino AD. Pharmacol Res. 2021;163:105251. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105251.

Intraluminal nutrients acutely strengthen rat intestinal MRP2 barrier function by a glucagon-like peptide-2-mediated mechanism. Tocchetti GN, Domínguez CJ, Zecchinati F, Arana MR, Rigalli JP, Ruiz ML, Villanueva SSM, Mottino AD. Acta Physiol (Oxf). 2020 ;1:e13514. doi: 10.1111/apha.13514.

ABC Transporters: From Basic Knowledge to Potential Clinical Application Mottino A. Curr Med Chem. 2019;26(7): 1060-1061. doi: 10.2174/092986732607190514073051.

Inhibition of multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) activity by the contraceptive nomegestrol acetate in HepG2 and Caco-2 cells. Tocchetti GN, Domínguez CJ, Zecchinati F, Arana MR, Ruiz ML, Villanueva SSM, Mottino AD, Weiss J, Rigalli JP. Eur J Pharm Sci. 2018;122: 205-213. doi: 10.1016/j.ejps.2018.07.017.

Investigador responsable

Aldo D Mottino

mottino@ifise-conicet.gov.ar

Investigadoras

Dra. Silvina Villanueva
Investigadora Adjunta CIC

Dra M Laura Ruiz
Investigadora Adjunta CIC

Dra Claudia Banchio
Investigadora Independiente CIC

Becarios
Dra Maite Arana
Becaria posdoctoral CONICET

Dr Guillermo Tocchetti
Becario posdoctoral CONICET

Lic Camila Dominguez
Becaria Doctoral CONICET

Colaboradores
Dra Carolina Ghanem
Inv Adjunta CONICET