Endocitosis de transportadores canaliculares en colestasis por estrógenos

Dentro de las patologías colestásicas hepatocelulares, la colestasis por estrógenos reviste particular importancia clínica, ya que los mismos son responsables de la colestasis del embarazo así como aquellas asociadas al consumo de anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal en mujeres susceptibles. Así, los modelos experimentales de colestasis por estrógenos revisten particular interés para la comprensión de los mecanismos fisiopatogénicas de estas colestasis clínicas. Nuestro grupo ha identificado y caracterizado un nuevo mecanismo patogénico en la colestasis por estrógenos: la endocitosis de transportadores canaliculares, la cual conduce a un deterioro en la función secretora canalicular de los hepatocitos desencadenando colestasis. Nuestro grupo está abocado a elucidar los mecanismos celulares involucrados en este proceso con la finalidad de identificar posibles blancos terapéuticos para impedir o revertir esta alteración, así como a evaluar distintas terapéuticas experimentales destinadas a contrarrestar la endocitosis de transportadores canaliculares para restaurar su función de transporte de compuestos necesarios para la formación de bilis, así como a impedir la potencial degradación prematura de esta proteínas transportadoras frente a un estímulo colestásico sostenido en el tiempo.

Publicaciones relevantes

Mechanisms of canalicular transporter endocytosis in the cholestatic rat liver Miszczuk G.S., Barosso I.R., Larocca M.C., Marrone J., Marinelli R.A., Boaglio A.C., Sánchez Pozzi E.J., Roma M.G., Crocenzi F.A. Biochim Biophys Acta. 2018;1864(4 Pt A):1072-1085. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.01.015.

ERK1/2 and p38 MAPKs are complementarily involved in estradiol 17ß-D-glucuronide-induced cholestasis: crosstalk with cPKC and PI3K Boaglio A.C., Zucchetti A.E., Toledo F.D., Barosso I.R., Sánchez Pozzi E.J., Crocenzi F.A.*, Roma M.G*. *Autoría de correspondencia compartida. PLoS ONE . 2012;7(11): e49255. doi: 10.1371/journal.pone.0049255.

Phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B signaling pathway is involved in estradiol 17β-D-glucuronide-induced cholestasis: complementarity with classical protein kinase C Boaglio A.C., Zucchetti A.E., Sánchez Pozzi E.J., Pellegrino J.M., Ochoa J.E., Mottino A.D., Vore M, Crocenzi F.A., Roma M.G. Hepatology. 2010;52(4):1465-1476. doi: 10.1002/hep.23846.

Ca2+-dependent protein kinase C isoforms are critical to estradiol 17ß-D-glucuronide-induced cholestasis in the rat Crocenzi F.A., Sánchez Pozzi E.J., Ruiz M.L., Zucchetti A.E., Roma M.G., Mottino A.D. and Vore M. Hepatology. 2008;48(6):1885-1895. doi: 10.1002/hep.22532.

Estradiol-17β-D-glucuronide induces endocytic internalization of Bsep in rats. Crocenzi F.A., Mottino A.D., Cao J, Veggi L.M., Sánchez Pozzi E.J., Vore M, Coleman R, Roma MG. Am. J. Physiol. Gastrointest. and Liver Physiology . 2003;285(2): G449-G459. doi: 10.1152/ajpgi.00508.2002.

Investigador responsable

Fernando A. Crocenzi

crocenzi@ifise-conicet.gov.ar

Becarios y Personal de apoyo:

Gimena Salas
Becaria doctoral CONICET

Anabela Medeot
Becaria doctoral CONICET

Diego Taborda
CPA CONICET

Andrés Tomé
CPA CONICET

Colaboradores:

Marcelo Roma
IFISE-CONICET

Enrique Sánchez Pozzi
IFISE-CONICET

M. Cecilia Larocca
IFISE-CONICET

Cecilia L. Basiglio
IFISE-CONICET

Ismael R. Barosso
IFISE-CONICET