Beca doctoral CONICET

La colestasis es una reducción del flujo biliar que produce acumulación de sales biliares y otros compuestos tóxicos, produciendo injuria hepatocelular, fibrosis y, eventualmente, cirrosis. El estrés oxidativo (EO) es un evento altamente frecuente en las enfermedades colestásicas, donde se generan especies reactivas del oxígeno (ROS) como consecuencia del daño mitocondrial ocasionado por las sales biliares acumuladas. En el último tiempo, numerosos grupos han estudiado el papel de los ROS en la progresión y patogénesis de diversas enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. En la colestasis obstructiva crónica, la obstrucción del conducto biliar lleva a importante deterioro de la función mitocondrial hepática, lo cual desencadena la activación de la respuesta inflamatoria, con proliferación de colangiocitos y activación de células esteladas hepáticas que contribuyen a la iniciación y progresión de la fibrosis hepática. La bilirrubina (BR) es el principal pigmento biliar y representa el producto final del catabolismo del grupo hemo, tras la acción concertada de las enzimas hemoxigenasa 1 y biliverdina reductasa. Históricamente considerada un producto de desecho, hoy se asume que la BR contribuye en gran medida a las defensas del organismo, actuando como antioxidante, antiinlfamatorio y anticancerígeno. Diversos estudios llevados a cabo hasta la fecha destacan el valor potencial de BR en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y pulmonares, y nuestro grupo ha demostrado que BR ejerce una función inmunomoduladora, previniendo la lisis hepatocelular mediada por el sistema del complemento. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que la BR no conjugada, administrada exógenamente a modelos experimentales carentes de BR, ejerce un importante efecto protector sobre la falla secretora biliar inducida por EO, aún a concentraciones fisiológicas. En el último trabajo publicado, nuestro grupo ha demostrado que la inducción de hemoxigenasa 1 y la consecuente elevación de los niveles endógenos de BR, protegen al hígado de la colestasis inducida por EO en el animal entero. Habiendo demostrado que el efecto antioxidante de BR es un elemento clave en la preservación de la función hepatobiliar normal en la injuria colestásica oxidativa, planteamos como objetivo general del proyecto en curso evaluar el papel de la BR en la injuria colestásica obstructiva crónica, lo cual responde a la hipótesis general que las patologías colestásicas crónicas tendrían mayores y más severas manifestaciones en términos de función hepatobiliar en ausencia de BR, y que la modulación de los niveles endógenos de BR tendría un efecto beneficioso sobre el curso de estas patologías. Se trata pues de una indispensable evaluación pre‐clínica de injuria hepática tendiente a avanzar en el futuro establecimiento de tratamientos anticolestásicos basados en la modulación de los niveles endógenos de BR.

Requisitos

Estudiante avanzado de las carreras de Bioquímica, Farmacia, Licenciatura en biotecnología o afines, con promedio académico mayor que 7.